美藥廠上班經驗：對投資美股藥廠生計業的看法

ted_17 2025-7-28 2:36

大家好:

時光冉冉歲月如梭，上次在此發文已是好幾年前了。在此對Mike還有巴班的各位獻上深深的祝福與感謝，敬祝大家在這個紛亂時局身體健康平安喜樂。

美FDA已接受我所任職上市藥廠的New Drug Application，若無意外將批准。看著公司即將從一家新興的生技製藥公司成長為有產品的中型公司，真是興奮。在這間公司工作已滿三年，我想要與各位分享在美國最前線藥廠的心得。結論:Mike還有巴班選股原則是對的，只買龍頭。基礎研究、製藥研發還有臨床試驗花的錢單一財經季度多到可以壓死人。如想要買新創公司賺價差，不如買樂透。因為工作關係有機會四處看，只有美國的研發環境足以支撐日漸複雜的生物科技與製藥研發。

為什麼會這麼說呢?我將會從以下幾個角度分析： 1)逐漸複雜的藥學原理，還有2)目前世界科研現況。

一， 逐漸複雜的藥學原理。

直到千禧年初，小分子藥為大宗。小分子療法建立於一個前提之下，就是導致疾病的病因須有明確的機制，而且小分子藥作用就像是鎖與鑰匙，小分子藥必需經過精心設計才能恰巧地嵌入目標蛋白質進而抑制或擾亂下游的細胞機制；像是男性熟悉的威而鋼、還有降膽固醇藥。有明確的細胞機制可以縮短研發週期與尋找先導藥(lead compound)。但是小分子藥有以下幾個缺點:研發週期長與容易產生副作用。小分子藥的投藥方式大多數為口服，透過消化系統吸收藉由血液擴散進目標細胞。

接著，生物藥(biologics)如抗體藥(antibody)還有胜肽藥(peptide)逐漸出現在市場上，生物藥雖製造方法不一樣，但一樣是作用在有能力抑制或擾亂下游機制的蛋白質上。但是這些藥有容易讓病患身體產生抗藥性，而且應用範圍較為窄小，研發成本不易回收。生物藥基本上是透過靜脈注射投藥。生物藥例子有:胰島素還有癌標靶藥Nivolumab (anti-PD1)。生物藥對製造工藝要求非常高，目前有能力生產的公司隻手能數。

大家在這裡可以在這裡發現一個有趣的現象，就是這些藥的目標蛋白質本身都帶有活性，可以直接影響細胞機制。以降膽固醇藥為例，在細胞內膽固醇的製造有近三十個步驟，而降膽固醇藥抑制的蛋白質活性作用於第二個步驟。但是膽固醇生成過程有很多下游”副產品”將會應用在其他的細胞機制上，舉例:這些”副產品”在維持中樞神經系統以及其他器官與細胞機制有重要的功能。所以高劑量的降膽固醇藥總會伴隨副作用，有時相當嚴重。但是如果說有一種可能性只把膽固醇製造最後一步的蛋白質直接抑制/消滅掉，這樣既保存了膽固醇生成的”副產品”也無法製造膽固醇，換句話說，只有療效沒有副作用?還有，如果說造成疾病的蛋白質沒有活性、或是並不參與可由小分子或是生物藥干預的細胞機制，請問這種疾病的藥需要怎麼開發?

科學家認為RNA干擾(RNA interference)即是這個問題的解決方案。簡單的說，RNA干擾的機制可以想像成這個樣子：一個建築師設計好了大樓的藍圖(基因與DNA)，這個藍圖需要工程師來轉換計算成工地所需要的資料(信使核糖核酸，mRNA)，像是多少鋼筋水泥等，最後需要工人來實際建造大樓(蛋白質)。RNA干擾，就是直接把mRNA降解(專業術語，講人話就是”消除掉”)，也就是把工程師開除，讓工人沒有辦法建造大樓。那麼接下來巴班的各位也許會問，那麼多工地蓋大樓，要怎麼知道要開除哪位工程師？而且，要怎麼開除？

RNA干擾事實上是人體內與生俱來的機制。這個機制用於管理複雜的生物功能，像是受精卵要成長為胎兒。這個複雜的過程有許許多多的蛋白質參與，有的時候需要這些蛋白質的功能，有的時候不需要，所以細胞會透過一些其他的機制以及RNA干擾來管理製造這些不同蛋白質的時機與時期。這個就是開除工程師的辦法。但是，要怎麼樣開除對的工程師呢？

基因由DNA所組成，而不同的DNA排序方法造就不同的蛋白質。RNA干擾需要一個模板，而且這個模板是與目標蛋白質的DNA排序相符合的。這樣一來，只要與模板相符的mRNA就會啟動RNA干擾，接著就會被降解掉。也許同學也會有這樣的問題：mRNA會被降解掉，那DNA呢？確實不會，因為RNA干擾作用於細胞質，但是DNA儲存於細胞核，是空間上獨立的，所以DNA不會被降解掉。換句話說，藥廠只要製作獨特模板，而且確保這個模板只會與導致疾病蛋白質的DNA相符合，即可治療疾病。換句話說，這是一種以資訊為基礎的藥，資訊藥。各位請注意，我已經把大部分內容省略掉了，為了將重點突出：介紹RNA干擾的本質。RNA藥相較於現在媒體上熱門的基因療法有兩大優勢：可逆性與需重複投藥；基於這兩點RNA藥在FDA審核上較吃香也有時間上優勢。

目前市面上有幾種辦法可以把這個模板導入目標細胞：受體介導的內吞作用、脂質奈米粒子、病毒轉導、聚合物基質、還有抗體結合物。重點是有很多不同的方式可以投藥至目標細胞。RNA干擾的研發不只是需要化學家、還需要與許多不同領域的合作，像是生物資訊工程、細胞學、分子生物學、生物化學等。越來越複雜的藥學機制需要越多的專業人員，而這些都是增加的成本。越來越多龍頭藥廠與生技公司(NVS, LLY, PFE, NVO, MRK等)加入戰局，未來我們能看見越來越多的RNA藥。

目前已出版的科學文獻逐漸不能滿足藥廠的需求，以及佐證這些新藥。越來越多的藥廠正投入越來越多的研究經費來進行基礎生物的研究(這個部分小弟我才疏學淺，只能用英文表述: basic biology research, in terms of basic mechanisms of cellular processes as well as pathological and genetic pathways)。這個說明在日益增加的藥物研發(safety, PK/PD, clinical trials, regulatory, quality etc)成本，會再增加一筆基礎研究經費。雖然說跟藥物研發相比，基礎研究相對來說低廉，但是也是一筆不可忽視的支出。講到研究，就不得不談論現在的世界科研現況。

二， 世界科研現況。

即便今年美國以NIH為首的研究審核機關的權力與經費受到削減，連帶地科研人員未來數十年的培養受到打擊，雖然美國科研人才有傾向向歐洲流失，美國的科學研究還有將學術成果應用至新藥研發的大環境還是居世界第一。科學研究所需的基礎建設還有相關輔助企業等配套(就美國國內而言目前根據IBISWorld保守估算總值約三千兩百億美元，約歐洲兩倍有餘)還是美國最完善，轉移些”產業鏈”與從業人員至歐洲還需數十年。況且美國政治四年一換，接下來政策如何變化也不可知。我未來十五年還是會繼續投資、也會繼續抱著已持有的美藥廠，但是同時也不能忽視政策與國際風向的變化。